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    首頁 >> 新聞中心 >>行業新聞 >> 無菌醫療器械如何做滅菌確認
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    無菌醫療器械如何做滅菌確認

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    醫療器械的滅菌

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     


     

     

    第一部分醫療器械滅菌介紹

     

     

     

     

     

     

     

     


     

    醫療器械的滅菌–介紹

     

    ü 滅菌 Sterilization

    使用物理或者化學的方法,破壞所有的微生物包 括數量巨大并且具有抵抗力的細菌芽孢。

     

     

     

    The  use of a physical or chemical procedure to destroy all microorganisms including large numbers of resistant bacterial spores.

     


     

    醫療器械的滅菌–介紹–滅菌方法

     

    ü  環氧乙烷滅菌;

    ü  輻照滅菌(包括伽瑪射線,電子束以及X光);

    ü  蒸汽滅菌;

    ü  過濾滅菌;

    ü  干熱滅菌。


     

    醫療器械的滅菌–介紹–術語和定義

     

    ü無菌 Sterility

    沒有存活微生物的狀態。

    state of being free from viable microorganisms.


     

    醫療器械的滅菌–介紹–術語和定義

     

    1.   實際上,無法證實對于無微生物存在的絕對聲明;

    2.   在滅菌過程中,微生物的死亡率由指數來表征;因此任何單件產品上微生物的存在可用概率來表示,概率可以減少到很低, 但不可能為零。


     

    醫療器械的滅菌–介紹–術語和定義

     

    ü 滅菌保證水平(Sterility Assurance Level, SAL): 滅菌后單個產品上仍有微生物存活的概率。probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization .


     

    醫療器械的滅菌–介紹–滅菌保證水平

     

    ü                                  SAL是一個量值,對于最終滅菌的醫療器械,應當等于或小于10-6 ;

    ü 應在產品的開發階段確認產品的滅菌保證水平;

    ü   應當基于產品性能和在滅菌過程后的功能兩方面 的考量來選取一個最嚴格的滅菌保證水平。


     

    醫療器械的滅菌–介紹–熱源/內毒素

     

    ü   熱原系指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物 質。

    ü 細菌內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁上的一種脂多 糖和微量蛋白的復合物,它的特殊性不是細菌或細菌的代謝產物,而是細菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內毒素生物活性的物質。

     

    測試方法:兔法/ 鱟試劑


     

    醫療器械的滅菌–介紹–影響存活率的因素

     

     

     

     

     

    1.             污染的類型( 存在何種微生物)

    2.             目標微生物的可達性/敏感性( 對滅菌過程的耐受程度?)

    3.             所選擇的滅菌劑 ( 機理判定如何殺滅? )

    4.             滅菌條件(如:時間 / 溫度 / 濃度 / 劑量 等什么條件下可以滅活? )


     

    醫療器械的滅菌–介紹

     

     

     

          因此

    1.        需要判定生物負載.

    2.        需要判定適宜的滅菌方案(暴露條件


     

    醫療器械的滅菌–介紹-微生物對滅菌過程的抗性

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

      

       抗性增加 

    大病毒


    細菌和真菌繁殖體

       真菌孢子/小病毒

       細菌孢子

       朊病毒


     

    醫療器械的滅菌 –介紹–滅菌方法的選擇

     

    企業所用的滅菌方法或無菌加工技術應經過分析、論證、選擇,以適宜所生產的無菌醫療器械。

    《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械檢查評定標準(試行)》檢查項目5301


     

    醫療器械的滅菌 – 介紹– 滅菌方法的選擇

     

    Ø  YY/T 0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》進行風險分析

    Ø  GB/T16886.1中對材料/醫療器械的生物學評價的基本原則


     

    醫療器械的滅菌 – 介紹– 滅菌方法的選擇

     

     

    醫療器械是否以無菌形式提供或預期由使用者滅 菌,或用其它微生物學控制方法滅菌?

    應當考慮的因素包括:

         醫療器械是預期一次性使用包裝,還是重復使用包裝;

         儲存壽命的標示;

         重復使用周期次數的限制;

         產品滅菌方法;

         非制造商預期的其它滅菌方法的影響。


     

    醫療器械的滅菌–介紹–滅菌方法的選擇

     

     

     

    滅菌方法

    器械示例

    危害

    固有安全的設計

    防護措施

    安全性信息

    蒸汽滅菌

    活組織取樣器

    高溫(材料降解)

    使用耐高溫的材料

    監視并記錄壓力和溫度

    包裝和裝載的說明

    EO滅菌

    注射器

    EOEO殘留)

    使用非多孔材料

    監視并記錄

    EO濃度和解析時間等

    包裝和裝載說明

    -60滅菌

    髖關節

    輻照(材料降解)

    使用耐輻射的材料

    監視并記錄輻照強度

    包裝和裝載說明


     

    醫療器械的滅菌–介紹–常見滅菌方法的比較

    滅菌法             輻滅菌                     環滅菌                     蒸汽

     

     


     

    材料                部分塑料變色有些塑料會降解


    大部分材料均可      部分塑料溶化變形


     

     


     

    包裝                   耐輻射  可 滲 透 耐壓耐真空


    可滲透、耐高溫包裝的膨脹


     

     

     

    參數                 時間、劑量 EO濃度、真空、壓力 真空,壓力,溫度,時溫度、濕度、時間  間

    滅菌后處理               無                         解析                         晾干

     

     


     

    對人體的健康      Gamma的安全性

    EB無影響


    EO殘留之毒害              無環保問題


     

     

     


     

    放行方式              參數放行

    *標準不要求進行無菌試驗


    傳統放行/參數放行    關鍵參數和/或無菌檢


     

    醫療器械的滅菌–質量管理體系的要求

    ü  《檢查評定標準》5501、5601:是否編制了產品滅菌過程確認的程序文件及文件清單

    ü 《檢查評定標準》5503、5505:規定了應保存過程確認記錄

    ü  《檢查評定標準》5502:滅菌過程需進行確認,且在適當時進行再確認

    ü  《檢查評定標準》5503:規定了滅菌確認的適用標準


     

    醫療器械的滅菌–質量管理體系的要求

    ü  《檢查評定標準》5604規定需要對滅菌設備進行維護和保養

    ü  《檢查評定標準》5605規定滅菌設備應有自動檢測及記錄裝置,且記錄完整齊全可追溯


     

    醫療器械的滅菌–質量管理體系的要求

     

    《檢查評定標準》5501、5601規定

           應形成《滅菌過程確認程序文件》

           包含再確認的信息

           確認和再確認應符合國標而非現行ISO標準


     

    醫療器械的滅菌–質量管理體系的要求

     

    ü  《檢查評定標準》5601規定文件應包含以下內容                             1.滅菌工藝文件

    2.滅菌設備操作規程

    3.滅菌設備的維護、保養規定

    4.適用時,環氧乙烷進貨及存放控制

    5.滅菌過程的確認和再確認


     

    醫療器械的滅菌–質量管理體系的要求

     

    《檢查評定標準》5603規定

          人員應進行培訓(YY/T 0287-2003的6.2章節)

          熟悉滅菌設備操作規程并嚴格執行相關規定


     

     

     

     

     

     

    Shanghai Mid-Link Business Consulting Co., Ltd


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌劑

     

    ü  生產商和/或滅菌站應對識別以下環氧乙烷信息并形成文件:

    Ø 環氧乙烷的濃度、有效期和儲存環境;

    Ø 對產品材料的影響;

    Ø 對環境的影響。


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義

     

    ü  產品定義 Product Definition

    目的:識別環氧乙烷滅菌過程所覆蓋的產品,評估產品與環氧乙烷滅菌的適應性。


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–產品識別

     

    ü  應當識別需要進行滅菌的醫療器械,識別應包含以下信息:

    Ø 產品的描述(組成及構造);

    Ø 預期用途和SAL;

    Ø 一次性使用或重復性使用;

    Ø 產品和包裝設計;

    Ø 原材料;

    Ø 裝載模式,

    Ø 與EO氣體的適應性;


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–安全性和有效性

     

    ü  應當評估EO滅菌過程對產品的安全性和有效性是否會造成影響,應考慮以下因素:

    Ø 滅菌過程中承受的壓力對包裝完整性的影響;

    Ø 滅菌過程時間、溫度、濕度以及惰性氣體對產品的影響;

    Ø 使用新的材料可能導致較高的EO殘留;

    Ø 對產品包裝的影響;

    Ø 產品可能會在滅菌過程中和EO和/或稀釋氣體起反應

    Ø 安全危害(可濾出的材料,電池或液體);


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–滅菌過程的影響因素

     

    選擇醫療器械擬采用的滅菌過程時,所有影響滅菌過程有效性的因素都要考慮:

    Ø 滅菌設備的適用性

    Ø 適用滅菌設備可實現的條件范圍

    Ø 已在其他產品上使用的滅菌過程

    Ø 設定滅菌過程的試驗結果


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–設定滅菌過程的要素

     

    Ø  生物負載的確定

    Ø  預處理過程中取得規定的溫度和濕度所需要的時間

    Ø  滅菌過程中變量的范圍

    Ø  最短通風時間


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義-微生物的性質

     

    ü  應在規定的時間間隔內,評估產品的生物負載(Bioburden)/初始污染菌;


     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-設備和材料

     

           電子數據處理設備-確認?

           實驗室設備

    -試驗過程中任何與產品、洗脫液、培養基等接觸的器材或其組件應是無菌的。

           微生物培養基

    -所有用于獲取產品上微生物的微生物培養基和洗脫液

    ,應保證用無菌的方法制備

    -應確定微生物培養基促進微生物生長的能力(藥典)

           取樣系統應具有一致性,以便在一段時間內具有可比性


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–估計生物負載

     

    1.      選擇樣品

    2.      取得測試樣品

    3.      樣品處理 ( 全過程! )

    4.      轉移到實驗室

    5.      復蘇技術

    6.      轉移到培養基

    7.      培養條件

    8.      計數和定性

    9.      數據計算(校正因子/修正系數) 注意: 需要對方法進行驗證!

    GB/T 19973.1和GB/T 19973.2


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–估計生物負載

     

           產品單元的選擇

    產品單元對常規生產具有代表性

           樣品份額(SIP)

    Ø 選擇代表產品單元的具有微生物的部分

    Ø 均勻分布的,應從產品單元上任一單一部位選擇樣品份額。

    Ø 在缺少這些驗證的情況下,應從產品單元上隨機選擇幾個部分作為樣品份額

           選取樣品時,要注意產品應裝在其標準包裝之中


     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-技術的選擇

     

          影響獲取產品上存活微生物的效率的因素

    ü 獲取微生物污染的能力;

    ü 污染微生物的可能種類和它們在產品上的位置;

    ü 獲取方法對污染微生物活性的影響(進行評價);

    ü 待測產品的物理或化學特性。


     

     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-技術的選擇

     

          選擇培養條件

          對微生物計數技術和培養條件進行確認

          確立所用方法的回收效率,以便計算出修正系數

          應對常規方法中的任何改變進行評價


     

     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-技術的選擇

     

     

    確認和再確認的要求

          應對確認數據和隨后進行的再確認數據進行定期評審,并應確定再確認的程度,并形成文件。

          確認和再確認的評審程序應形成文件,并保存再確認的記錄。

          再確認報告應由原確認報告的出具、評審和批準的職責部門/組織簽字。


     

    氧乙烷滅菌–估計生物負載-技術的使用

     

           滅菌前計數應按照形成文件的抽樣方案

           滅菌計數時不常見的污染物,則應對其進行定性

           確立滅菌前計數或生物負載估計值的可接受限量

    ,并形成文件

           如果滅菌前計數用于確定滅菌過程的處理程度時

    ,應將在確認過程中根據回收效率測出的修正系數應用到滅菌前計數來計算 生物負載估算值。在測定處理程度時應考慮產品上的微生物的抗性。


     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-微生物的轉移

     

           對洗脫液進行浸泡、漂洗或溶解,然后讓洗脫液 通過一個濾膜(該濾膜能直接貼在培養基上)

           對大型的不可分的項目,可以用表面取樣

           方法進行測試

           洗脫液中加入表面活性劑以及對液體中的產品進 行物理處理,可提高產品表面上的微生物回收。

           生物膜狀微生物可能會表現更強的抗滅菌性


     

    環氧乙烷滅菌–估計生物負載-微生物的轉移

     

          微生物數量減少的原因

          較高濃度的表面活性劑可能會抑制微生物

          過分空化、剪切力、溫度升高或滲透震動

          樣品儲存條件,如干燥


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–EO產品族

     

    ü  EO產品族 (EO Product Family):

    基于滅菌確認的目的,被認為相似或相同一系列產 品的集合。

    Collection of products that are determined to be similar or equivalent for validation purposes.


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–EO產品族

     

    ü  建立一個EO產品族應考慮的因素:

    Ø   產品的設計;

    Ø   產品的預期用途;

    Ø   生產環境和場地;

    Ø   原材料;

    Ø   包裝;

    Ø   密度;

    Ø   尺寸;

    Ø   生物負載。


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–EO處理組

     

    ü  EO處理組 EO Processing Group):

    可以使用同樣的EO滅菌過程進行滅菌的一系列EO產品族的集合

    。在該組內所有的產品都被認為相對于滅菌過程具有相等的或較 弱的挑戰。

    Collection of products or product families that can be sterilized in the same EO sterilization process. All products within the group have been determined to present an equal or lesser challenge to the sterilization process.


     

    環氧乙烷滅菌–產品定義–EO產品族 / EO處理組

     

    注意事項:

    ü   在每一個EO產品族 或EO處理組內,應選取一個具有代表性的產品或一個最難進行滅菌的產品,用于 滅菌確認。

    ü   如果有新產品要加入一個已存在的EO產品族或EO處 理組,應有專人進行技術審核,對比新產品和已經 確認的產品之間的差異,如果兩者相似或者差異對 滅菌過程沒有重大影響,則可以豁免進一步的確認

    ,審核結果應形成文件。


     

    環氧乙烷滅菌–過程定義

     

    ü  目的:建立適用于需要滅菌產品并能達到滅菌要求的滅菌過程及其參數;

    ü  滅菌參數及其允差應形成文件并保留。


     

    環氧乙烷滅菌–過程定義–滅菌過程

     

    ü  預處理的過程;

    ü  滅菌過程排除空氣、處理、加藥、EO作用、排除EO、換氣);

    ü  通風(通風次數和通風時間


     

    環氧乙烷滅菌過程定義四要素

     

     

     

    EO

    濃度

     

     

     

     

    溫度      EO         時間

    滅菌

     

     

     

     

    相對濕度


     

    環氧乙烷滅菌過程定義四要素

             溫度

    常規極限通常在3763,一般常用的合適溫度為50±5。但是當溫度高到足以使藥物發揮最大作用時,再升高溫度,則殺菌作用亦不再加強。

             預真空度

    決定殘留空氣的多少,而殘留空氣可直接影響環氧乙烷氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的內部,所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響巨大。

    l   環氧乙烷濃度

    300~1000mg/L是當今常用的條件。

             濕度

    滅菌物品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環境的相對濕度,對環氧乙烷的滅菌作用均有顯著的影響。在抽真空后、加藥前, 此時滅菌器內的濕度應控制30%RH80%RH范圍內 。


     

    環氧乙烷滅菌滅菌確認

     

     

     

     

     

    滅菌確認

     

     

     

     

     

    試運行             性能鑒定

     

     

     

     


     

     

    安裝確認    運行確認


    物理鑒定    微生物學鑒定


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認 – 試運行(1)

    1.       預處理:空載條件下進行

                         校準所有用于控制、指示和記錄滅菌過程的儀器

                         確定氣體循環分布圖(煙霧試驗,換氣次數,風速)

                         檢測整個預處理區的溫度和濕度,制定空載區溫 濕度分布圖

    *要點:

    2.5m3使用1個溫度探頭和一個濕度探頭。但不 得少于3個溫度探頭和2個濕度探頭。溫度探頭應放置于一個以上的托盤以及靠近門的位置。濕度探頭應包括托盤中心、邊緣和表面


     

     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行(2)

     

     

    處理

    Ø經預處理的產品在滅菌周期的抽真空過程中可能丟失水分, 因此處理期內可以加入蒸汽維持濕度水平

    Ø在滅菌周期開始前,一般是在規定的溫度和濕度下進行預處理,這樣可以減少滅菌周期時間

    Ø處理的試運行通常與滅菌器的試運行同時進行


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行(3)

    2.       滅菌:空載條件下進行

                         建立影響滅菌效果的參數操作界限

                         測量內表面溫度分布(貼觸式溫度探頭)和空柜 空間溫度分布(溫度傳感器)

    *要點:

    滅菌柜室可用體積≤ 5m3,至少10個溫度傳感器;

    滅菌柜室可用體積>5m3,體積每增加1m3,增加1個測點; 滅菌柜室可用體積>10m3,至少20個。

    靠近柜室不受熱的位置、柜門、蒸汽或氣體的入口,其余均勻分布。


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行(4)

    3.       確定空柜室滅菌過程物理性能參數

    達到真空的程度和速度(與包裝有關)

    柜室的泄露率(在負壓抽真空或抽真空,和在超 過大氣壓力下進行)

    處理過程中加入蒸汽時壓力升高的程度

    加入EO時壓力升高的程度和達到的程度,與用 于監測EO濃度的因素的相互關系

    加入氣體的溫度高于確定的最低值,以保證加入 的是氣體而非液體


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行(5)

    3.       確定空柜室滅菌過程物理性能參數

    排除EO所需達到的真空程度和速度

    通入空氣(或其他氣體)時壓力升高的程度和達 到壓力的速度

    以上后兩個階段重復的次數以及連續重復中的各 種變化

    還應包括輔助系統的鑒定

    應進行多次循環,驗證控制的重現性(至少2


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行(6)

    4.       通風

                         測定通風區溫度分布(同預處理區)

                         測定氣流速度和氣流分布圖

    5.       初始微生物檢測

                         使用生物指示劑在空柜室內進行

                         使用推薦的滅菌過程的預處理和處理

                         結果應無菌


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–試運行的再確認

    1.         確認和隨后的重新確認數據,應至少每年復審一次。

    2.         重新確認條件:

    Ø   設施改造可能影響滅菌設備時

    Ø   滅菌設備有一段時間不用,可能影響關鍵部件的性能時

    3.         在重新試運行中,如果發現滅菌器的性能超出了目前滅菌過程規范所要求的公差范圍,應調查原因

    *應特別關注《檢查評定標準》5605規定滅菌設備應有自動檢測及記錄裝置,可能對設施進行的改造


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–物理鑒定(1)

    1.       預處理:最大載荷狀態和常規部分載荷狀態下進行

    書面規定裝載模式,以貨盤分載

    進入預處理區的產品溫度規定的最低溫度

    檢測整個預處理區的溫度和濕度,應該規定時間 內達到最低溫度和濕度

    規定最長允許時間預處理后被滅菌物品的溫濕度


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–物理鑒定(2)

    2.       預處理傳感器數量

    被滅菌物品的公稱體積<2.5m3,5個溫度傳感器 2個濕度傳感器

    被滅菌物品的公稱體積> 2.5m3,每2.5m3的產品用2個溫度傳感器和1個濕度傳感器

    被滅菌物品的公稱體積>50m3時,按照GB18279-2000,按50m3公稱體積配置探頭

    傳感器應裝入單個包裝箱內和其他擬放入滅菌器 中任何形式的包裝內


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–物理鑒定(3)

    3.       處理-加入蒸汽維持產品的濕度水平同預處理要求)

    4.       滅菌

    確認所用產品溫度規定的最低溫度,且預處理 時間達到規定的最短時間

    文字規定裝載模式,對于混滅產品組合有文件說

    可以選擇基準被滅菌物品進行確認

    探頭的位置應選擇溫度變化最大點,以及設備鑒 定確定的冷點或熱點。


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–物理鑒定(4)

    5.     滅菌物理性能參數:

         達到真空的程度和速度(與包裝有關)

         處理階段注入蒸汽時壓力的升高(如果有)

         滅菌產品達到滅菌的溫度和濕度要求

         注入EO氣體時壓力升高的程度和速度, 以及溫度和濕度是否能保持規定的要求

         滅菌時間內滅菌產品都能保持在規定的物理條件

         排除EO需達到的真空程度和速度

         通入空氣或其他氣體時壓力升高的程度和速度

         以上后兩個階段重復的次數,以及每次重復的各 種變化,滅菌產品應保持在規定的物理條件下


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–物理鑒定(5)

    6.       通風

    測量通風過程中被滅菌物品內的溫度

    所需溫度探頭數與滅菌過程要求一致

         EO殘留量要求見GB/T16886.7標準


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–微生物學鑒定(1)

     

          半周期法(至少3組數據)

          存活曲線法(至少5組數據)

          部分陰性法(至少7組數據)


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–微生物學鑒定(2)

     

          半周期法

          要點:

    1.                準備測試樣品;

    2.                建立滅菌相關參數;

    3.                確定半周期(確定無存活菌的EO最短作用時間);

    4.                重復兩次確定半周期的再現性(總共三次完成滅菌);

    5.                建立全周期滅菌參數(規定的作用時間至少為最短滅菌時間 2倍)

    6.                進行一次短周期,證明存活菌可以用規定的復蘇條件下復蘇

    ,培養時間應考慮EO滅菌后芽孢的延遲生長(7天),需形 成文件。


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–微生物鑒定(3)

     

     

     

          生物指示劑的位置

    產品最難滅菌的位置,如不能放置生物指示劑, 則使用已知數量活芽孢的芽孢懸液給產品染菌( GB 18281.1 idt ISO 11138-1


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–微生物學鑒定(4)

     

     

     

            生物指示劑的數量                  1.滅菌柜室可用體積≤5m3,至少202.5m3<滅菌柜室可用體積≤10m3,每增加

    1m3,增加2BI

    3.滅菌柜室可用體積>10m3,每增加2m3,增加2BI


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–產品性能合格確認

     

     

    ü   微生物學鑒定,并建立產品全周期滅菌參數后, 應對產品進行全周期滅菌,并進行產品性能合格 確認,包括:

    u   產品性能測試;

    u   包裝完整性測試;

    u   EO/ECH殘留測試(GB/T 16886.7/ISO10993-7)。


     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–確認方案

     

    ü   應建立形成文件的滅菌確認方案確認步驟和目的

      試運行(預處理,處理,滅菌,通風)

          確定設施能力,監測位置,相互關系和監測方式

      物理鑒定(預處理,處理,滅菌,通風)

          確定滅菌過程參數

      微生物學鑒定

          確定滅菌時間;


     

    氧乙烷滅菌–滅菌確認–確認報告的內容(1)

    ü  應編制確認報告。報告應由指定的負責人進行審核與批準

           滅菌產品的詳細說明(包括包裝、滅菌器內被滅 菌物品的放置形式)

           滅菌器的技術規格

           試運行數據

           物理鑒定和微生物學鑒定的全部記錄

           進行性能鑒定時所有儀表、記錄儀等經過校準的 證明


     

     

    環氧乙烷滅菌–滅菌確認–確認報告的內容(2)

     

     

           復審和重新確認的規定

           確認方案

           所用程序的文件資料

           所有人員的培訓手冊與記錄

           文件化操作規程,包括過程控制范圍

           維護與校準程序


     

    環氧乙烷滅菌–常規控制

     

    ü  常規監控生物指示劑的數量當柜室可用體積≤5m3,至少10個,其他與生物學確認要求一致。生物指示劑應放 置在較難滅菌的地方,并均勻的分布于整個被滅菌物品中。

    ü 應建立形成文件的滅菌產品的放行準則

    傳統放行方式(物理循環參數+EO生物指示劑培養)

    參數放行(半周期法由于不能提供微生物滅活的動力 學數據,故不適用)

    ü 應測量并記錄每一批滅菌參數;

    ü EO滅菌指示劑、復蘇培養基和培養條件見GB18281.1

    。


     

     

    輻照滅菌–原理

     

    輻照滅菌

     

     

     

     

    被輻射的微生物分子           產生離子化                     細胞中的水份釋放自由基

     

     

     

     

     

     

     

    改變微生物的新陳代謝                            自由基與大分子物質發生反應

     

     

     

     

    失去繁殖能力

    微生物死亡                           完成滅菌


     

    輻照滅菌–輻照源

    ü  輻照加工處理系統包括:控制室、輻照室

    、傳輸裝置、通風系統;

    ü  輻照源為輻照工作的核心,配有嚴格的安全防護設施和自動輸送、報警系統。

    Ø 輻照室由鋼筋混凝土一次澆灌構筑而成, 墻壁厚度都在1米以上。

    Ø 輻照源多采用鈷源,一般在3-50萬居里之間


     

    輻照滅菌–輻照源(續)

    Ø 鈷源的貯存方式:利用水對射線的吸收屏蔽作用,一般采用水井法,深度在6m以上,水井內貯存去離子水。

    Ø 升源和降源采用電動和手動2種方式,并設有迫降裝置,提升系統與其他系統可進行連鎖和報警。

    Ø 只有鈷源降到井底人員才能進入輻照室

    Ø 半衰期(加源):放射強度因衰變不斷降低,當強度因衰變降低到原來一般所需要的時間稱為半衰期,鈷60的半衰期是5.27


     

    輻照滅菌–輻照滅菌控制流程

     

     


     

     

    產品鑒定


       材料和包裝材料評估 / 滅菌劑量選擇


     

     

     

       設備文件 / 設備測試 /設備校準 / 輻照裝置劑量分布圖。

    安裝鑒定

     

     

     


     

     

    加工確認


       產品裝載模式 / 產品劑量分布圖


     

     

     

     

       相關文件的匯總/審評和批準

    證明

     

     

     

       校準程序 / 劑量審核 /輻照裝置 再確認

    維護


     

    輻照滅菌 產品確認 - 材料和包裝的評估

     

        應當評估輻照對醫療器械材料和包裝性能的影響,并形成文件;

        應當評估以下項目:

    ü 材料的理化性能變化(GB 18280附錄A)

    包括:強度,延展性,顏色,氣味,毒性等;

    ü 材料的生物兼容性;

    ü 產品包裝完整性測試。


     

    輻照滅菌 產品確認 - 材料和包裝的評估 舉例

     

     

    Ø 樣品:輻照滅菌一次性使用血袋

    ü   材料:無毒聚氯乙烯

    ü   用途:臨時儲存血液和輸血必用的醫療用品,使 用過程中和血液直接接觸

    ü   輻照劑量: 18kGy

    Ø 對照樣品:環氧乙烷滅菌一次性使用血袋

    Ø 對比項目:pH/ 溶血 / 產品顏色


     

    輻照滅菌 產品確認 - 材料和包裝的評估 舉例

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    樣品

    pH(變化值)

    溶血率

    顏色

    輻照滅菌血袋

    4.55(2.59)

    27.6%

    變黃

    環氧乙烷滅菌血袋

    6.16(0.98)

    1.5%

    無變化


     

    輻照滅菌–產品確認-材料和包裝的評估–注意事項

     

    ü   生產商有責任在產品的整個壽命周期內評估其質 量、安全性和有效性;

    ü   輻照滅菌對產品材料和包裝的影響可能不會在滅 菌后馬上顯現;

    ü   對產品整個壽命周期內安全性和有效性的評估應 在其放行前完成;

    ü   老化后(加速老化或自然留樣)產品進行測試

    ,評估其性能和包裝完整性;


     

    輻照滅菌–產品確認- 產品族–介紹

    ü 產品族(Product Family)定義:能夠給予相同滅菌劑量的不同產品所組成的產品組;

    ü 輻照滅菌產品族的建立是基于生物負載;

    ü 應當建立文件明確劃分產品組的標準;

    ü 根據建立的標準,評估一個產品是否能劃分到某 一個產品族中,并形成文件;

    ü 注意:一個產品族在使用代表產品建立滅菌劑量 或滅菌劑量審核失敗時,后續措施應考慮該產品 族內所有成員產品。


     

     

    輻照滅菌–產品確認-產品族–產品相關的考量因素

     

    ü  原材料;

    ü  產品的構成;

    ü  產品的設計和尺寸;

    ü  生產過程;

    ü  生產設備;

    ü  生產環境;

    ü  生產地址。


     

    輻照滅菌–產品確認- 產品族–變更與產品族

     

    ü  如果產品在原材料,構造,設計,生產過程,生產設備,生產環境和生產地址等方面發生變更,則應重新評估并將評估記錄形成文件保存。


     

    輻照滅菌–輻照滅菌產品族–代表產品

     

    ü  應當在一個產品族內選取一個產品作為代表產品;

    ü  代表產品的選擇應基于生物負載的種類和數量;

    ü  代表產品的類型:

    p 主產品;

    p 等同產品

    p 模擬產品。


     

    輻照滅菌–輻照滅菌產品族–代表產品–選取標準

     

    ü   應對產品族內某一產品是否能成為代表產品進行 評審,評審的結果應形成文件并保留;

    ü     評審時應考慮以下幾點: 生物負載的種類和數量; 產品的尺寸;

    產品組件的數量; 產品的復雜程度;

    生產過程中自動化的程度; 生產環境。


     

    輻照滅菌 – 產品確認 - 產品族 – 保持

     

    ü  應在規定的頻度內對產品族進行重新評審

    ,以確定產品族和代表產品持續有效;

    ü  評審至少每年一次;

    ü  評審的記錄應當保留;

    ü  評審方法的舉例:

    可以在規定的時間間隔內對產品族中所有的產 品進行生物負載測試,以確保產品族中產品的相 似性及代表產品仍然是最難滅菌的產品。


     

    輻照滅菌–產品確認- 滅菌劑量的建立–介紹

     

    ü   有三種建立滅菌劑量的方法:

    ü   GB 18280:2000兩種

    Ø 方法一(Method 1) – 基于生物負載信息計算劑量;

    Ø 方法二(Method 2)基于遞增劑量試驗中的陽性分量信息確定外推引資的劑量設定方法;

    Ø ISO 11137-最大劑量法 Vdmax - 25kGy或15kGy 作為滅菌劑量的確認。


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–方法一

     

    ü  制定方案,應包括產品的滅菌保證水平(SAL);

    ü  確定平均生物負載;

    ü  計算驗證劑量(SAL=10-2);

    ü  驗證劑量試驗;

    ü  結果說明;

    ü  建立滅菌劑量。


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–方法一

     

    ü  確定產品的滅菌保證水平并選取樣品;

    p 從3批產品中,每批各選取10個樣品用于測試生 物負載(GB/T 19973.1)附錄A;

    p 測試每一個產品的生物負載,并記錄;但是當單個產品的生物負載較低(例如,小于10)則可以將10個產品合在一起進行測試;

    *使用單一培養基時,推薦使用大豆酪蛋白肉湯, 30±2℃,14天


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–方法一

     

    ü  計算驗證劑量:

    p 計算3批產品中每一批產品的平均生物負載(批平均)

    ;

    p 計算所有產品的平均生物負載(總平均);

    Ø 確認是否有任何一個批平均大于總平均的兩倍;

    Ø 如果有,則選擇最高批平均作為產品平均生物負載

    ;

    Ø 如果沒有,則選擇總平均作為產品平均生物負載。

    p 根據上述確認的產品平均生物負載,從GB 18280表B1/ISO 11137-2:2006表5中選取驗證劑量。


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–方法一

    ü  驗證劑量試驗:

    p 從一批產品中選取100個樣品;

    p 100個樣品接受驗證劑量(偏差小于±10%)的輻照;

    ü  結果說明:

    p 100個樣品進行無菌測試:

    Ø 如果陽性結果大于2個則驗證失;

    Ø 如果陽性結果小于2個(含2個)則驗證有效注:根據GB/T 18280,當生物負載大于1021時,輻照滅菌劑量>25kGy


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–方法二

     

    ü   通常,由于以下兩點原因,很少使用方法二來建 立滅菌劑量:

    p 需要很高的樣本數量(至少840個樣品);

    p 劑量遞增的連續輻射(至少9次輻照)。

    ü   但是要求達到同樣的SAL時,通過方法二建立的劑 量會低于方法一建立的劑量。


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü 如果產品平均生物負載≤ 1000cfu則可以選擇

    25kGy作為最大劑量(滿足SAL為10-6 );

    ü 如果產品平均生物負載≤ 1.5cfu則可以選擇15kGy作為最大劑量(滿足SAL為10-6 );


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü   獲得產品樣品;

    ü   確定產品生物負載;

    ü   獲得VDmax25;

    ü   完成劑量驗證測試(驗證劑量時選擇SAL=10-1);

    ü   結果說明;

    ü   確認劑量驗證測試(如適用)


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü   獲得產品樣品:

    p 從3批產品中,每批各選取10個樣品用于測試生 物負載;

    p 測試每一個產品的生物負載,并記錄;但是當單個產品的初始污染菌較低(例如,小于10) 則可以將10個產品合在一起進行測試;


     

    輻照滅菌–產品確認-滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü   確定產品生物負載:

    p 計算3批產品中每一批產品的平均生物負載(批 平均);

    p 計算所有產品的平均生物負載(總平均);

    Ø 確認是否有任何一個批平均大于總平均的兩倍;

    Ø 如果有,則選擇最高批平均作為產品平均生物負載;

    Ø 如果沒有,則選擇總平均作為產品平均生物負載。


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–最大劑量法

    ü   驗證劑量試驗:

    p  從一批產品中選取10個樣品;

    p 10個樣品接受驗證劑量(偏差小于±10%)的輻照

    ü   結果說明:

    p  10個樣品進行無菌測試:

    Ø 如果陽性結果小于1個,則25kGy可以達到要求;

    Ø 如果陽性結果小于2個(含2個)則進行確認劑量 試驗;

    Ø 如果陽性結果大于2個,則驗證失敗。


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü   確認驗證劑量試驗:

    p  從一批產品中選取10個樣品;

    p 10個樣品接受驗證劑量(偏差小于±10%)的輻照

    ;

    p  10個樣品進行無菌測試,如果沒有陽性,則驗證成 功,如果有一個陽性則驗證失敗。


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–最大劑量法

     

    ü   確認驗證劑量試驗:

    p  從一批產品中選取10個樣品;

    p 10個樣品接受驗證劑量(偏差小于±10%)的輻照

    ;

    p  10個樣品進行無菌測試,如果沒有陽性,則驗證成 功,如果有一個陽性則驗證失敗。


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–舉例(1)

     

    ü   產品:一次性使用輸液器;

    ü   3個批次總共30個樣品的平均初始污染菌:

    32cfu/套;

    ü   使用的GB 18280方法一和ISO11137-2:2006

    VDmax25為該產品建立滅菌劑量。


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–舉例(1)

     


    方法一

    VDmax25

    采樣確定生物負載

    30個樣品

    30個樣品

    平均生物負載

    32cfu/套

    32cfu/套

    確認SAL

    10-6

    10-6

    獲得驗證劑量

    查GB 18280表B1

    平均生物負載 32 驗證劑量6.6kGy

    查ISO 11137-1表9

    平均生物負載35 驗證劑量 8.4kGy

    完成驗證劑量測試

    100個樣品使用5.94-

    7.26kGy的能量進行照射

    10個樣品使用7.56-

    9.24kGy的能量進行照射


     

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–舉例(1)

     

     

     


    方法一

    VDmax25

    無菌測試

    99個陰性(-) 1個陽性(+)

    8個陰性(-) 2個陽性(+)

    結果說明

    陽性結果小于2個,驗證成功

    陽性結果為2個,進行確認驗證

    確認劑量

    NA

    10個樣品使用7.56-9.24kGy   的能量進行照射,并進行無菌測試,結果為10個陰性(-)驗證通過

    建立滅菌劑量

    查表5獲得滅菌劑量為19.4kGy

    25kGy滅菌劑量可以達到要求


     

      步驟一  SAL10-6單元產品最終使用要求達到的滅菌保證水平SIP0.05當單元產品過大不易做無菌檢驗時,為了驗證菌群抗力,       選該單元的1/20進行檢驗步驟二  SIP生物負載59從三批檢驗的試樣觀察到50、62和65的SIP生物負載結果。沒有單個的SIP生物負載的結果是59的兩倍,因此59用于 建立輻照劑量平均生物負載118059/0.05=1180步驟三  驗證劑量7.3kGy在表B1中找出一個SIP生物負載的驗證劑量(當59的生物負載未列于表中時,使用下個一更大的生物負載59.2)步驟四  無菌試驗結果6.8kGy2個陽性實際劑量是在規定的劑量范圍內(即小于8.0kGy),并且無菌試驗結果可以接受(≤2個),驗證被接受步驟五  10-6SAL的劑量25.2kGy對平均生物負載1180,查表B1得到  

    輻照滅菌–產品確認 -滅菌劑量的建立–舉例(2)



     

    輻照滅菌–安裝鑒定

     

        滅菌站應對滅菌設備進行安裝確認,以確認過程設備可以滿足其預期用途;

        安裝確認的過程應形成文件并保留。

        安裝確認活動應包括:

    提供設備相關文件(可通過合同約束);

    設備測試(可通過合同約束);

    設備校準(可通過合同約束);

    輻照裝置劑量分布。


     

    輻照滅菌–運行鑒定

     

        運行鑒定證明已安裝的輻照裝置可在標準許可范圍內運行和授予適當的劑量,可通過劑量分布試驗和確定與劑量分布相關的工藝來完成:

    產品裝載模式的確定;

    劑量分布圖和劑量變化性


     

    輻照滅菌–加工確定

     

        確定產品裝載模式;

        產品滅菌劑量分布(與產品密度有關)。

     

     

     

     

    *劑量計的選擇見GB18280附錄C,應注意,驗證劑量和輻照劑量的單位都是kGy即103Gy


     

    輻照滅菌–確認的評審和批準

     

            安裝鑒定、運行鑒定和加工確認期間所產生的記錄評審,并保留證據

            得出加工說明,按照加工說明進行常規控制

        應當建立對過程參數變更的控制程序;

        產品滅菌過程應滿足所有已確定的參數, 否則產品將不能被放行


     

    輻照滅菌–加工說明

     

         加工說明應當包括:

         產品描述(包括已確認的滅菌過程所覆蓋的產品,尺寸,密度,滅菌輻射類型等);

    滅菌裝載模式及劑量分布;

    –所用的傳輸通道

         最大可接收劑量*

    –滅菌劑量

    支持微生物生長的產品,生產和輻照完成的最大時間間隔

    常規劑量監測點的位置

    常規劑量和最大、最小劑量之間的關系

    輻照裝置運行的條件和限值

    重復輻照的要求


     

    輻照滅菌-常規檢測和控制

     

    形成文件,并執行:

    Ø 輻照前

    Ø 輻照過程

    Ø 貯存

    未輻照和已輻照產品應被隔離

    Ø 產品放行

    按照加工說明的要求進行評定,產品是否可放行

    Ø 輻照記錄


     

    輻照滅菌–認證

     

        生產商應保留與滅菌過程相關的文件,包括:

    u 滅菌站的合同;

    u 與滅菌站共同批準的滅菌確認方案;

    u 與滅菌站共同批準的滅菌確認報告;


     

    輻照滅菌–認證的保持–輻照裝置再鑒定

     

            加入新放射源

            滅菌設置變更

            引進新設備

            地址變更


     

    輻照滅菌–認證的保持–滅菌劑量的審核

     

    ü 生產商應在規定的時間間隔內(通常為3個月)對 產品已建立的滅菌劑量進行評審;

    ü 如果以下條件成立,則可以適當延長評審的間隔 時間:

    u 連續4次評審(每次間隔3個月的結果顯示滅菌劑量不需要提升也不需要重新建立;

    u 在此期間內,生物負載的數量和種類在每次間隔3個月的測試中都符合接受準則;

    u 在此期間,與產品生物負載相關的生產過程受到有效的控制。


     

    輻照滅菌–認證的保持–滅菌劑量的審核

     

            選擇110個同一生產批的樣品

            10個做生物負載測試

            100個用原劑量設定的驗證劑量進行輻照

            必須使用原劑量設定試驗中采用的培養基和培養條件

            環境及加工控制的檢查應與生物負載的估計同時進行


     

    輻照滅菌–認證的保持–滅菌劑量的審核

     

            如果審核結果100個樣本中,+≤2,則保持原劑量

            如審核結果+3-4,重復實驗

    如重復實驗,+ ≤2,且環境加工控制檢查及生物負載在規定范圍內,則使用原劑量

    如重復實驗,+3-4,按審核結果有5-6 +處理

    如重復實驗,+≥5,按審核結果有+ ≥7

    處理


     

    輻照滅菌–認證的保持–滅菌劑量的審核

     

            如果審核結果,+5-6,立即增加劑量,不允許重復實驗

            如果審核結果,+≥7且生物負載無明顯增加, 生物負載對輻照抗力可能增加,重新建立滅菌劑量。


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    輻照滅菌-認證的保持-滅菌劑量的審核

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

      術  1 、口五值解     釋一個季度的審核,輻照以 9. 5 kGy 劑量后見到 4 個陽性 :因此,驗證劑量的修訂 和滅菌劑量的增加必須確定(注:審核劑量是在步驟 3 驗證劑量 + 10 % 內)SAL10-3本例子為產品最終使用時要求達到 1-0 3S AL平均生物負載652在季度審核時單元產品的平均生物負載為 652 CS  JP   =  l.  0)初始平均生物負載382在初始驗證時單元產品的平均生物負載為 382 (SIP = 1. 0)  修訂的驗證劑量  12. 9 kGy在季度審核時的平均生物負載比在確認時得到的數量大、但大不     到 10 倍 時,用于修訂 程 序的生物負載比在 確認時的平均值大 10 倍所以根 據生物負載 3820 修訂的劑量,由表 Bl 查到的是 12. 9 kGy ( 表中未列出生物負載 3820 時,使用 下       一個更大的生物負載 4004)   增加的滅菌劑量   16. 3 kGy當審核時的平均生物負載小于在確認時得到的平均生物負載的10 倍時,則用于增加劑量時的生物負載比在確認時得到的平均值增加10 倍。根據生物負 載 3820 增 加的劑 晝,從表 Bl  查 到的是 16. 3 kGy(當在 表 中 未列 出 生 物 負 載 3820 時,使 用 下 一 個 更 大 的 生 物 負 載4004)  

    。


     

     

     

     

     

     

     

     

     



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